Thiostrepton

Thiostrepton|Inhibidor de FOXM1|complex YAP/TEAD/FOXM1|Pèptid antitumoral|Ciència-pèptid

【Propietats】Pols blanc-blanquec
【Puresa】 Superior o igual al 95%
【Paquet】5mg, 10mg
【Emmagatzematge】2-8 graus, emmagatzematge -20 graus, emmagatzematge segellat
【Més informació] Preu del pèptid, informació de la seqüència, estructura química, pes molecular, literatura d'investigació científica, consulteu per correu electrònic

El tiostrepton (TST), un antibiòtic peptídic cíclic tiazol de Streptomyces, s'ha identificat recentment com un inhibidor específic del factor de transcripció FOXM1, que és un factor clau de transcripció oncogènic que regula la progressió del cicle cel·lular, l'estabilitat del genoma i la reparació de l'ADN, i està molt expressat en diversos tumors, i està estretament relacionat amb la tumorigènesi i la resistència als fàrmacs. Aquest compost s'uneix directament a la proteïna FOXM1, redueix la seva activitat transcripcional i -regula l'expressió de FOXM1 a nivell transcripcional i promotor; FOXM1 s'uneix al complex transcripcional YAP/TEAD i junts tenen un paper transcripcional en les regions reguladores dels gens controlats del cicle cel·lular-, afectant la proliferació cel·lular. A partir del mecanisme anterior, aquest antibiòtic mostra una àmplia gamma d'aplicacions en la investigació anti-tumoral.

Estudi del mecanisme d'orientació directa de FOXM1
Un estudi publicat a Nature Chemistry l'any 2011 va demostrar que Thiostrepton interacciona directament amb la proteïna FOXM1 de les cèl·lules MCF de càncer de mama humanes-7. L'anàlisi biofísica va demostrar que s'uneix específicament a FOXM1 i inhibeix la unió de FOXM1 als llocs objectiu genòmic en assajos cel·lulars. Aquest estudi és el primer a dilucidar el mode d'acció d'aquest compost en l'orientació a FOXM1 a nivell molecular. Un altre estudi va revelar que va -regular els nivells de proteïna FOXM1 a través de mecanismes redox-depenents i del proteasoma-, i la regulació a la baixa es va evitar amb l'antioxidant NAC i l'inhibidor del proteasoma MG132.

Estudis de complexos de transcripció YAP/TEAD/FOXM1
Un estudi del 2017 publicat a Gastroenterology va trobar que a les cèl·lules de carcinoma hepatocel·lular, YAP/TEAD4 impulsa els perfils d'expressió gènica d'inestabilitat cromosòmica mitjançant la inducció i la unió de FOXM1. La inhibició de FOXM1 amb Thiostrepton o el bloqueig de la interacció YAP-TEAD4 amb Verteporfina va reduir el patró d'expressió gènica d'inestabilitat cromosòmica. La injecció d'aquest agent en ratolins transgènics YAPS127A va reduir el creixement excessiu del fetge i els signes d'inestabilitat cromosòmica, cosa que suggereix que dirigir aquest complex pot ser una nova estratègia per al tractament del carcinoma hepatocel·lular.

Inducció de l'aturada del cicle cel·lular i estudis d'apoptosi
El tiostrepton va induir selectivament l'aturada del cicle cel·lular del càncer de mama en les fases G₁ i S i va provocar la mort cel·lular mitjançant la -regulació a la baixa de FOXM1, mentre que no va tenir cap efecte sobre l'expressió i la proliferació de FOXM1 en cèl·lules epitelials mamàries MCF-10A no-transformades, mostrant toxicitat selectiva de les cèl·lules canceroses. En el carcinoma de cèl·lules escamoses de laringe (LSCC), aquest compost va inhibir la viabilitat cel·lular d'una manera depenent de la dosi- i del-temps-, va induir l'aturada del cicle cel·lular en fase S{- i la inhibició de la síntesi d'ADN i va induir l'apoptosi a través de la via-depenent dels mitocondris i de la via extrínseca depenent de la caspasa i de la via extrínseca{{11}depenent dels mitocondris. En un model de xenograft LSCC de ratolí nu, el tractament amb aquest antibiòtic va inhibir significativament la tumorigènesi, la proliferació i l'apoptosi induïda.

Estudi de càncer de mama triple negatiu (TNBC).
A les cèl·lules MDA-MB{-231 TNBC, Thiostrepton va induir anomalies del fus mitòtic, aturada mitòtica i mort cel·lular apoptòtica, va millorar significativament la citotoxicitat del paclitaxel i es va mantenir eficaç en línies cel·lulars resistents al paclitaxel. Un estudi del 2022 va demostrar que aquest agent per si sol va inhibir significativament el creixement del tumor, la metàstasi pulmonar i el nombre de focus tumorals en un model de trasplantament singènic 4T1 TNBC i va inhibir l'expressió FoxM1.

Estudis combinats d'ús de fàrmacs i d'inversions de resistència als medicaments
El tiostrepton, en combinació amb l'inhibidor de PARP Olaparib, va produir una major reducció de la viabilitat cel·lular a les cèl·lules de càncer de mama augmentant les ruptures de doble-cadena d'ADN que l'agent únic. En el càncer d'ovari resistent a la quimioteràpia-, aquest compost avall-regulava FOXM1 i els seus objectius aigües avall CCNB1 i CDC25B, i va mostrar efectes sinèrgics en combinació amb paclitaxel i cisplatí. A més, va reduir-l'expressió dels marcadors de cèl·lules mare d'osteosarcoma i va millorar la sensibilitat del fàrmac al cisplatí.

Investigació sobre altres tipus de tumors
El tiostrepton promou la resposta immune anti-tumoral en el colangiocarcinoma intrahepàtic mitjançant la reprogramació mediada per FOXM1-de macròfags associats al tumor polaritzats cap al fenotip M1. En el càncer gàstric, la inhibició de l'estrès oxidatiu induït per FOXM1, l'autofàgia i l'apoptosi van frenar significativament la proliferació cel·lular, la migració, la invasió i l'angiogènesi. En un model de xenograft subcutani de càncer de pàncrees, el tractament de 17 mg/kg amb aquest antibiòtic va inhibir significativament el creixement del tumor.