Cetrorelix API CAS 145672-81-7

Cetrorelix API CAS 145672-81-7|Producció de cGMP d'acetat de Cetrorelix|API antagonista de GnRH|Ciència-pèptid

Cetrorelix API CAS 145672-81-7 - Antagonista de GnRH per a l'estimulació ovàrica controlada en reproducció assistida. Ciència-Peptide proporciona acetat de Cetrorelix compatible amb cGMP amb un procés madur, un perfil d'impureses clar, suport per a la presentació de la Xina-EUA-EU i autorització DMF. Benvingut a contactar amb us.

Cetrorelix, com Ganirelix, és un antagonista de GnRH utilitzat en cicles de FIV per prevenir l'ovulació prematura del fol·licle. Sovint es comparen els dos junts - Cetrorelix té una vida mitjana-una mica més llarga, s'administra una vegada al dia i té una acció suau sense "efecte d'encesa".

 

Cetrorelix és un decapèptid, lineal, sense enllaços disulfur. Hi ha un aminoàcid especial a la seqüència: D-Cit (tipus D- de citrulina). Aquesta estructura no es troba en pèptids naturals, per la qual cosa es sintetitza utilitzant matèries primeres especialitzades. Està disponible com una pols liofilitzada, que es dissol en un dissolvent i s'injecta per via subcutània abans de l'ús.

 

Ciència-Peptide fa més de 20 anys que treballa en API de pèptids i fa uns quants anys que estem treballant en cetrorelix. La dificultat d'aquest pèptid rau en la introducció de D-Cit i la isomerització diferencial provocada per múltiples aminoàcids de tipus D-. Actualment, l'acetat de Cetrorelix API es pot subministrar de manera estable des de grams fins a quilograms, i s'ha presentat la FDA DMF, donant suport a la declaració de la Xina, els Estats Units i Europa. En l'espectre d'impureses, hi ha solucions de control madures per a isòmers diferencials, pèptids que falten i impureses oxidades.

En comparació amb Ganirelix, Cetrorelix no té una modificació d'acilació-de la cadena lateral, però substitueix D-Lys (carboxilat d'adamantà) i altres estructures a Ganirelix per D-Cit. Per tant, la seva síntesi és relativament més senzilla (menys dos passos de modificació de la cadena lateral-), però el requisit d'acoblament de D-Cit és alt.

Principals aplicacions clíniques:

• Estimulació ovàrica controlada (COS): s'utilitza en cicles de FIV per suprimir els pics de LH d'inici precoç i prevenir l'ovulació fol·licular precoç. Normalment comença el dia 5 o 6 del cicle d'estimulació.
• Combinat amb FSH: per a un efecte de promoció de l'ovulació més controlat.
• Forma de dosificació: pols liofilitzat, dissolt amb dissolvent abans de l'ús.

Des del punt de vista de l'API, el perfil d'impureses de Cetrorelix se centra en els isòmers diferencials (D-aminoàcid a L-aminoàcid), subproductes relacionats amb D{-Cit-(per exemple, degradació de la cadena-lateral de citrulina) i pèptids que falten. Hem acumulat molta experiència en aquests àmbits.

1. El procés és madur i D-Cit és clau
Les dificultats en la síntesi de cetrorelix són principalment: múltiples aminoàcids de tipus D-(D-Nal, D-Phe(4Cl), D-Pal, D{-Cit, D{-Ala) i la cadena lateral (grup urea) de D{{7} no està estabilitzat per C{7}. L'estratègia que hem utilitzat:

• Síntesi en fase-sòlida: estratègia Fmoc, acoblament d'aminoàcids de tipus D-per llargs períodes de temps, acoblament doble si cal.
• D-Protecció de la ciutadania: eviteu les condicions d'escissió d'àcids forts a l'hora d'escollir grups protectors de-cadenes laterals per evitar la degradació del grup urea. Utilitzem Fmoc-D{-Cit(Pbf)-OH o un grup protector similar, que té una bona estabilitat durant la divisió de TFA.
• Purificació: es va realitzar una HPLC de diversos passos per separar els isòmers diferencials, els pèptids que falten i els productes de degradació de D-Cit.
• Dades de validació del procés: la puresa es va estabilitzar al 99,0% o més en lots successius, amb isomeria diferencial<0.10% and D-Cit-related impurities <0.15%.

2. Control de qualitat, amb èmfasi en l'isomeria diferencial i l'estabilitat D-Cit
Cada lot s'allibera per a la prova d'acord amb cGMP, que cobreix els requisits USP/EP, mentre que prestem especial atenció a:

• Puresa: HPLC superior o igual al 99,0%, lot real 99,2%-99,5%.
• Isomeria diferencial: els aminoàcids de tipus D-poden ser racèmics. Els vam separar en una columna quiral patentada amb un control de<0.10%.
• D-Impureses de degradació de la citrulina: per exemple, productes de desaminació de la cadena lateral de citrulina o de ciclació. Controlat a<0.15%.
• Pèptids que falten: llocs comuns que falten amb controls, pèptids que falten totals<0.5%.
• Impureses oxidants: tirosina, triptòfan en seqüència? Cetrorelix no té triptòfan, però la tirosina es pot oxidar, control<0.10%.
• Endotoxina:<0.25 EU/mg, in accordance with the standard for injection.
• L'estabilitat es fa tant a llarg termini com accelerada, donant suport a un període de reprovació de 24-36 mesos. Els mètodes estan validats.

3. Completament documentat i arxivat DMF

• La informació dels informes es pot utilitzar directament: informe de desenvolupament de processos (inclosa l'estratègia de protecció de D-Cit), programa i informe de validació de processos, validació de mètodes analítics, dades d'estabilitat, perfils d'impureses (isòmers diferencials, productes de degradació de D-Cit, etc.), confirmació estructural (NMR, MS, IR) i registres de producció per lots. Coopereu amb les-auditories del lloc.

DMF s'ha presentat a la FDA dels EUA i està autoritzat per al seu ús a la Xina, els EUA i Europa.

4. Cadena de subministrament, emmagatzematge de materials especials

• Cetrorelix utilitza una sèrie d'aminoàcids especials: Fmoc-D-Nal(2)-OH, Fmoc-D{-Phe(4Cl)-OH, Fmoc{-D-Pal(3)-OH, Fmoc-D-Cit(Pbf)-OH, Fmoc-D-Ala-OH i només hi ha uns quants proveïdors d'aquests materials, de manera que hem fet un estoc de seguretat per endavant i hem comprat de dues fonts.

• Instal·lació de fabricació de 10 hectàrees, estàndards cGMP, compliment FDA/EMA/NMPA, ISO 9001:2015.
• Planta de síntesi: síntesi automatitzada en fase sòlida, capacitat 100 kg
• Taller de purificació: múltiples jocs de HPLC preparativa
• Taller de liofilització-: 30 metres quadrats +, màquina de liofilització- industrial
• Zona neta: ISO classe 7/8
• Laboratori de control de qualitat: HPLC, UPLC, LC-MS, GC, columnes quirals
• Sistema de Qualitat: Control de Canvis, Gestió de Desviacions, CAPA, Auditoria de Proveïdors, Revisió Anual de Qualitat. Ha cooperat amb la FDA, l'EMA, la NMPA-auditories del lloc.

Empreses farmacèutiques domèstiques, avaluació de la consistència de la injecció de pols liofilitzat de cetrorelix: les matèries primeres utilitzades anteriorment fluctuaven molt en la isomeria diferencial. Vam proporcionar tres lots de validació i la isomerització diferencial es va estabilitzar per sota del 0,07%. També vam proporcionar el producte de control de la impuresa de degradació de D-Cit i la confirmació de l'estructura. Van superar l'avaluació amb èxit i ara estan comprant de manera constant cada mes.

Cetrorelix és un fàrmac d'ús habitual en reproducció assistida, amb una estructura complexa i l'estabilitat de D-Cit és la clau. Hem acumulat molta experiència en aquest tipus de productes, amb procés estable, control fi d'impureses i documents complets. Si esteu desenvolupant preparats de Cetrorelix i necessiteu API, no dubteu a contactar amb nosaltres.