Ganirelix API CAS 129311-55-3

Ganirelix API CAS 129311-55-3|Producció de GMPc d'acetat de Ganirelix|API antagonista de GnRH|Ciència-pèptid

Ganirelix API CAS 129311-55-3- Antagonista de GnRH per a l'estimulació ovàrica controlada per la reproducció assistida. Science-Peptide proporciona acetat de Ganirelix d'acord amb l'estàndard cGMP, amb un procés madur, perfils d'impureses clars, suport per a declaracions de Xina, EUA i Europa, i pot autoritzar a contactar amb DMFs.Wel.

Ganirelix s'utilitza cada cop més en el camp de la reproducció assistida. Les pacients sotmeses a FIV han de controlar l'estimulació ovàrica per evitar el buidatge folicular prematur. Ganirelix és l'"interruptor de precisió" - d'acció ràpida-, sense "efecte flare" - i és de la mateixa classe que cetrorelix, un altre antagonista de GnRH. Cetrorelix, un altre antagonista de la GnRH.

 

Està estructurat com un decapèptid amb diversos aminoàcids no naturals en la seqüència: D-Lys, D-Asn, D-Ala, D-Arg, L-Har (alta arginina). Aquestes modificacions li donen una alta afinitat pel receptor de GnRH, una vida mitjana-moderada i es pot injectar per via subcutània una vegada al dia. La forma de dosificació sol ser una ploma d'injecció preomplenada, que el pacient pot administrar a casa.

 

Ciència-Peptide fa més de 20 anys que treballa en API de pèptids i fa uns quants anys que treballem en Ganirelix. Les dificultats en la síntesi d'aquest pèptid es troben en la introducció de múltiples aminoàcids tipus D-i L-Har, així com en la separació d'impureses durant la purificació. Actualment, tenim un subministrament estable d'API d'acetat de Ganirelix des de grams fins a quilograms, s'ha presentat la FDA DMF i donem suport a la declaració de la Xina, els EUA i Europa. En l'espectre d'impureses, hi ha esquemes de control madurs d'isomeria diferencial (intercanvi D/L), pèptids que falten i impureses oxidades.

Ganirelix és un decapèptid cíclic? De fet, és un decapèptid lineal sense enllaços disulfur, amb una estructura especial: els primers són aminoàcids de tipus D-, i les dues cadenes laterals de lisina del mig porten diferents grups d'acilació (adamantancarbonil i isonicotinoil).

Principals aplicacions clíniques:

• Estimulació ovàrica controlada (COS): s'utilitza en cicles de FIV per suprimir els pics de LH d'inici precoç i prevenir l'ovulació fol·licular precoç. Comenceu el dia 5 o 6 del cicle d'estimulació fins que s'iniciï l'ovulació.
• Combinació amb FSH: en el règim d'ovulació, Ganirelix antagonitza la GnRH endògena, permetent un efecte de FSH més controlat.
• No per a tractaments a-llarg termini: vida mitjana- curta, adequat només per a ús-a curt termini.
• Des del punt de vista de l'API, el perfil d'impureses de Ganirelix és força especial: a causa dels múltiples aminoàcids de tipus D-, l'isomeria diferencial (per exemple, el tipus D-que torna al tipus L-) és la impuresa clau; a més, als dos llocs d'acilació de la cadena-lateral, si l'acilació és incompleta o incorrectament acilada, es generaran una sèrie d'impureses relacionades. Hem fet molts esforços en aquests àmbits.

1. El procés és madur, amb D-aminoàcids i diacilació al nucli
Les dificultats en la síntesi de Ganirelix rau en el fet que diversos aminoàcids de tipus D-no s'acoblen de manera tan eficient com els tipus L-, i les dues cadenes laterals de lisina s'han d'unir a diferents grups d'acilació (àcid adamantancarboxílic i àcid isonicotínic), respectivament. Hem utilitzat la següent estratègia:

• Síntesi en fase-sòlida: estratègia Fmoc, acoblament d'aminoàcids de tipus D-per llargs períodes de temps, acoblament doble si cal.
• Protecció ortogonal: les dues lisines es van desprotegir amb diferents grups protectors (per exemple, Mtt i Dde) i els dos grups acil es van connectar seqüencialment després de la desprotecció per evitar la reacció-creuada.
• Purificació: es va realitzar HPLC preparativa en diversos passos per separar netament els isòmers diferencials, els pèptids que falten i els productes monoacilats (només s'hi va adjuntar un grup acil).
• Process validation data: the purity was stable above 99.0%, the proportion of diacylated product was >99,5%, i la isomerització diferencial va ser<0.10% in several successive batches.

2. Control de qualitat, amb èmfasi en isòmers diferencials i impureses monoacilades
Cada lot s'allibera per a la prova d'acord amb cGMP, que cobreix els requisits USP/EP, mentre que prestem especial atenció a:

• Puresa: HPLC superior o igual al 99,0%, lot real 99,2%-99,5%.
• Isomeria diferencial: els aminoàcids de tipus D-poden racemitzar al tipus L-. Els vam separar en una columna quiral patentada amb un control de<0.10%.
• Impureses monoacilades: intermedis amb només adamantancarbonil o només isonicotinoil unit. Controlat a<0.15%.
• Pèptids que falten: llocs comuns que falten amb controls, pèptids que falten totals<0.5%.
• Impureses oxidants: tirosina, triptòfan en seqüència? No hi ha triptòfan en Ganirelix, però la tirosina es pot oxidar, control<0.10%.
• Endotoxina:<0.25 EU/mg, in accordance with the standard for injection.
• L'estabilitat es fa tant a llarg termini com accelerada, donant suport a un període de reprovació de 24-36 mesos. Els mètodes estan validats.

3. Completament documentat i arxivat DMF

• La informació dels informes es pot utilitzar directament: informe de desenvolupament del procés (inclosos els paràmetres clau de l'etapa de diacilació), programa i informe de validació del procés, validació del mètode analític, dades d'estabilitat, perfils d'impureses (isòmers diferencials, impureses monoacil·lades, etc.), confirmació estructural (RMN, MS, IR) i registres de producció per lots. Coopereu amb les-auditories del lloc.

El DMF s'ha presentat a la FDA dels EUA i es pot autoritzar el seu ús a la Xina, els EUA i Europa.

4. Cadena de subministrament, emmagatzematge de materials especials

• Ganirelix utilitza una sèrie d'aminoàcids especialitzats: Fmoc-D-Nal(2)-OH, Fmoc-D{-Phe(4Cl)-OH, Fmoc{-D-Pal(3)-OH, Fmoc-D-Lys(Mtt)-OH, Fmoc-Lys(Dde){-OH, així com dos reactius d'acilació. Hi ha pocs proveïdors d'aquests materials, així que hem fet estocs de seguretat per endavant i els hem comprat a dues fonts.

• Instal·lació de fabricació de 10 hectàrees, estàndards cGMP, compliment FDA/EMA/NMPA, ISO 9001:2015.
• Planta de síntesi: síntesi automatitzada en fase sòlida, capacitat 100 kg
• Taller de purificació: múltiples jocs de HPLC preparativa
• Taller de liofilització-: 30 metres quadrats +, màquina de liofilització- industrial
• Zona neta: ISO classe 7/8
• Laboratori de control de qualitat: HPLC, UPLC, LC-MS, GC, columnes quirals
• Sistema de Qualitat: Control de Canvis, Gestió de Desviacions, CAPA, Auditoria de Proveïdors, Revisió Anual de Qualitat. Ha cooperat amb la FDA, l'EMA, la NMPA-auditories del lloc.

Empresa farmacèutica nacional, avaluació de la consistència de la injecció Ganirelix: les matèries primeres utilitzades anteriorment tenien grans fluctuacions en la isomerització diferencial. Vam proporcionar tres lots de validació i la isomerització diferencial es va estabilitzar a menys del 0,06%, i també vam proporcionar el control i la confirmació de l'estructura. Van aprovar l'avaluació amb èxit i ara estan comprant de manera constant cada mes.

Empresa farmacèutica genèrica europea: necessita l'API de Ganirelix per a la presentació d'ANDA. Vam autoritzar DMF i vam cooperar amb l'auditoria d'EMA. L'auditor es va centrar en el control de les impureses monoacil·lades - vam presentar una estratègia de protecció ortogonal i dades de validació d'eliminació de purificació. L'auditoria va ser aprovada i l'API l'hem subministrat exclusivament.

Empresa farmacèutica nord-americana: desenvolupa un bolígraf d'injecció preomplert Ganirelix, necessita una API d'alta puresa i baixa endotoxina. Vam subministrar quatre lots seguits amb una puresa del 99,3% al 99,5% i endotoxina<0.05 EU/mg (stricter than the standard). They were directly used in the production of preparations and passed the FDA's on-site inspection.

Ganirelix és un fàrmac clau en la reproducció assistida, amb una estructura complexa i uns alts requisits de control d'impureses. Hem acumulat molts anys d'experiència en aquesta espècie, procés estable i documentació completa. Si esteu desenvolupant preparacions de Ganirelix i necessiteu API, no dubteu a contactar amb nosaltres.